特發性肺纖維化(IPF)是一種以上皮細胞損傷和成纖維細胞活化為特征的炎癥反應。此病具有遺傳易感性。環境中的有害物質、病毒感染、胃食管反流和吸煙等致病因素刺激，導致肌纖維母細胞激活，細胞外基質沉積，從而發展為IPF。2000年由美國胸科學會、歐洲呼吸學會和美國胸科醫師協會聯合發表瞭首個關於IPF診治的國際專傢共識，首次確認IPF為一種獨立的臨床疾病。
特發性肺纖維化患者的肺被形象地稱為“絲瓜肺”、“皮革肺”，肺纖患者5年存活率比多種癌癥更低，因此被稱為“不是癌癥的癌癥”。確診之後，特發性肺纖維化患者的平均生存期僅為2-3年。
IPF的發病機制不是很清楚，其中一種機制認為由於端粒酶縮短，衰老加速，分泌與衰老相關的物質，產生纖維化介質，表面活性劑異常和內質網應激，導致肺泡上皮前體細胞耗盡從而引起上皮再形成缺陷，從而引起纖維化形成。除瞭上皮細胞損傷和成纖維細胞活化，機體還有其他的炎癥反應。
臨床上對IPF常用的藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、抗凝藥物等。這些藥物存在對IPF治療效果不明顯、不良反應大等缺點。除瞭肺移植以外，尚無確切有效的治療措施。在未進行肺移植的情況下，IPF的3年和5年死亡率分別是50%和80%。2014年10月15日FDA批準尼達尼佈(Nintedanib，商品名：Ofev)和吡非尼酮(Pirfenidone，商品名：Esbriet)兩種新的口服藥物用於特發性肺纖維化治療。
吡非尼酮
一、基本信息
通用名：吡非尼酮
英文名：Pirfenidone
商品名：Esbriet食品設備
化學名：5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮
結構式：
適應癥：特發性肺纖維化
用法用量：
作用機制：吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，最初是作為抗蠕蟲藥和解熱劑開發。吡非尼酮治療IPF的機制目前尚未完全闡明，但根據目前的研究，可將其抗纖維化機制歸納為以下三方面：
①抗纖維化：吡非尼酮抑制轉化生長因子-β1 (TGF-β1)基因的過度表達，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)的合成，從而抑制成纖維細胞的增殖和膠原的合成，起到抗纖維化的作用。
②抗炎：吡非尼酮可抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-1b (IL-1b)和其他炎癥因子的合成、釋放及受體傳遞，從而減輕炎癥。
③抗氧化：吡非尼酮還是一種強有力的羥自由基的清除劑，通過清除活性氧(ROS)抑制脂質過氧化物和減少組織正常結構的破壞，從而起到抗氧化作用。
上市情況：吡非尼酮是由美國Marnac公司開發，1997年4月，日本鹽野義制藥獲得日本、韓國和臺灣的開發權。2002年4月，InterMune公司獲得瞭該化合物除以上三個市場外的全球開發權。吡非尼酮首次於2008年在日本被批準用於IPF的治療，之後於2011年在歐盟成為第一個獲得批準用於成人輕至中度IPF的治療藥物，2014年10月在美國成為FDA批準用於IPF治療的推薦級別最高的兩大藥物之一。
二、臨床評價
吡非尼酮批準用於IPF的治療主要是基於多項III期臨床試驗，其中最具代表性的包括CAPACITY004試驗和ASCEND試驗。
攪拌機比較
在CAPACITY和ASCEND試驗中報道的最常見的不良反應與胃腸道和皮膚相關。吡非尼酮的胃腸道不良事件有惡心、腹瀉、消化不良、厭食；皮膚事件有皮疹、光敏性，但均為輕中度可逆的，且在隨後的開放性持續開放標簽、長期後續隨訪的RECAP研究中進一步得到瞭證實。因此，吡非尼酮是治療IPF的一種安全性和耐受性良好的藥物。此外，眾多著名專傢指出吡非尼酮能延緩輕中度患者病情進展，建議及早服用。
鑒於以上研究及綜合分析，西班牙、德國、丹麥、澳大利亞、瑞典及愛爾蘭等國傢，已將吡非尼酮作為用力肺活量(FVC%)預計值＞50%的輕中度IPF患者一線治療。吡非尼酮治療IPF的推薦等級，在各個指南中由最初弱推薦或有條件不推薦修訂為瞭條件推薦，如在《2013年英國NICE IPF指南》、《2013法國IPF實用指南》和《2015年美國胸科協會/歐洲呼吸學會/日本胸科協會/拉丁美洲胸科協會的IPF指南》中均已將其修訂為瞭條件推薦。吡非尼酮治療IPF目前已得到微電腦定量充填機國際專傢的一致認可與推薦，且也已成為目前治療IPF的中堅力量。
三、國內上市申報
在我國，目前已被CFDA批準的用於IPF治療的吡非尼酮藥物僅有一個，即艾思瑞。艾思瑞 吡非尼酮膠囊，是由北京康蒂尼藥業有限公司歷時10餘年自主研發的新藥，擁有多項國內及國際授權專利，在2011年9月獲得CFDA頒發的1.1類新藥證書，並於2014年2月底正式上市銷售，是我國第一個治療肺纖維化的藥物。
目前國內在申報的劑型為片劑和膠囊，共有12傢，且均獲得臨床批件，另外有2傢原料藥企業獲批上市。
四、市場情況
根據湯森路透銷售數據查詢可知，吡非尼酮2013年全球銷售110.8M (1.1億美元)，2014年全球銷售183.5億美元，同比增長65.6%。2014年12月經FDA批準後，銷量也會大幅增長。湯姆森路透預測2018年吡非尼酮全球銷售額可達14.9億美元。
根據說明書推薦的用法用量，按照每日維持劑量1200mg (12粒)，每日的費用在170元左右(按中標價估計)，吡非尼酮膠囊目前進入國傢乙類醫保目錄，相信會有越來越多的肺纖維化患者由此受益。
尼達尼佈
一、基本信息
通用名：尼達尼佈
英文名：Nintedanib
商品名：OFEV
劑型規格：膠囊；100mg；150mg
化學名：(3E)-1H-2-氧代-2,3-二氫-[3-[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯
結構式：
適應癥：特發性肺纖維化
用法用量：IPF患者：尼達尼佈每天2次，一次150mg，間隔約12小時與食物服用，特定情況下考慮暫時劑量減低至每天2次，一次100mg。
作用機制：針對已被證實在肺纖維化病理機制中具有潛在影響的生長因子受體發揮作用。其中最為重要的就是血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)。通過阻斷這些參與纖維化進程的信號轉導通路，尼達尼佈被認為有望能夠通過減少肺功能下降速度、從而減緩IPF疾病進展。
上市情況：尼達尼佈最初開發用於治療癌癥的血管生成抑制因子，並已被批準用於肺癌患者的一線化療藥。隨後尼達尼佈顯示出體外無論對人肺成纖維細胞還是嚙齒動物體內博萊黴素誘導的肺纖維化都有抗纖維化活動。2014年10月經FDA批準用於治療特發性肺纖維化(IPF)，成為首個、也是唯一一個獲準用於治療IPF的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。2014年10月EMEA批準尼達尼佈與多西紫杉醇合並用於一線化療後局部晚期、轉移性或局部復發性非小細胞肺癌成人患者，商品名為Vargatef。2015年1月15日被歐盟批準用於IPF。
二、臨床評價
兩項Ⅲ期研究INPULSIS試驗的匯總數據顯示，在第52周時，通過用力肺活量(FVC)測量，OFEV治療組獲得肺功能改善或穩定的患者數量是安慰劑組患者的兩倍(OFEV組為36.8％，安慰劑組為18.0％)。開放性研究INPULSIS -ON的亞組分析顯示，基於個體耐受性(150mg兩次/日，100mg兩次/日，或采用兩種給藥方案)，無論其接受的劑量如何，OFEV治療組患者在96周期間的FVC年下降率均相似。
此外，TOMORROW和INPULSIS研究的匯總分析，評估瞭OFEV和安慰劑治療組患者中主要心血管不良事件(MACE)的發生率。該項分析中的大多數患者(90％)在基線時具有高心血管風險，包括動脈中形成脂肪斑(稱為動脈粥樣硬化)病史和/或至少一項心血管風險因素(例如高血壓、糖尿病或血膽固醇水平升高)。總體而言，高心血管風險和低心血管風險的治療患者中，心血管不良事件的發生率相似，高心血管風險(OFEV組為3.5％，安慰劑組為3.3％)和低心血管風險(OFEV組為4.5％，安慰劑組為5.3％)。
2016年6月我國發佈《特發性肺纖維化診斷和治療中國專傢共識》。《共識》推薦靶向治療新藥尼達尼佈作為治療特發性肺纖維化的一線用藥。我國已將尼達尼佈納入新一批擬納入優先審評的藥品清單，獲得優先審批資格，有望加快上市步伐，盡早讓病人獲益，早日實現患者“呼吸的希望”。
三、國內上市申報
勃林格殷格翰是國內首傢按照1.1類新藥申報臨床的企業，勃林格殷格翰開展的在硬皮病相關肺纖維化患者中比較尼達尼佈與安慰劑的國際多中心試驗於2015年入組首例受試者，中國計劃入組60例，試驗正在進行中。國內目前共有10傢企業申報臨床，但尚無企業開展臨床試驗。
四、市場情況
尼達尼佈除已獲批用於治療IPF和與多西紫杉醇聯用治療非小細胞肺癌外，目前在全球范圍內進行臨床試驗的適應癥還有卵巢癌、直結腸癌、間皮瘤、前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤、肝癌和腎細胞癌等。我國人口基數較大，且隨著老齡化社會的步入，預計我國IPF患者隻增不減。
除肺移植外，現有藥物和治療手段僅是緩解IPF的癥狀或延緩病情進展。吡非尼酮和尼達尼佈的問世改變瞭臨床上IPF無藥可治的尷尬局面，開辟瞭IPF治療的新時代，具有劃時代裡程碑意義。
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